统计干货 | 非劣效性检验设计及其样本量计算方法

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但随着医学发展，在愈来愈多可供应用的有效疗法的出现，进一步证明新疗法优于现有疗法往往非常困难，因而临床研究的目的发生了转变。在阳性对照检验中，更多的情形是探求新疗法与标准的有效疗法相比其疗效是否不差，而并不一定要知道新疗法是否优于标准疗法。与此同时，在有现成的疗效肯定的疗法，仍用安慰剂对照做临床检验，会面临伦理上的困难，此时也应选择非劣效性检验设计。

设计非劣效性检验的初衷是寻找好的替代疗法（即与既定疗法疗效相近的新疗法），一些新疗法产生了更好的疗效，而另外一些疗法可能在安全性、便利性、药物储存稳定性、药物经济学成本等方面表现更佳。此外，非劣效性检验方法也用于评估有效疗法是否足够安全。

所以，使用非劣效性假设检验的前提是：

（1）新疗法效果不太差，甚至优于标准疗法

（2）新疗法在其他方面更有优势（如安全性、便利性等）

非劣效性假设检验

假设检验：-Δ≤T药疗效-C药疗效？【在统计学上，与非劣效效界值（-Δ）相比，若P≤0.05（或0.025），可认为T药不太差C药。】两个有效率比较假设检验H0: πT-πC≤-ΔH1：πT-πC> -Δ或论证RR值是否非劣效于1H0: RR ≥ ΔH1: RR < Δ在统计学上，与非劣效效界值相比，若P≤0.025，可认为T药不差于C药。

结果解读

我们从以下研究中理解非劣效性结果解读：1.率差

① 差值小于-Δ，C药更有利② 差值置信区间包括-Δ，劣效③ 差值大于-Δ，非劣④ 差值大于0，不仅是非劣，而且是优效的，T药更有利

2.高优指标：如有效率比值RR=T药/C药（界值为1）

3.低优指标：如死亡率比值RR=T药/C药（界值为1）

注意：非劣效性界值取值分为高优和低优的两种情况

高优：结局指标越高，说明干预效果越好，比如定性指标有效率、治愈率之类（或定量指标SF-36生命质量评分之类）;一般情况下干预组该指标可能略低于对照组，但相差无几(所以才是非劣效)，此时非劣效性界值略低于其差值【比如率差是-0.05，则非劣效界值可考虑设置-0.10附近（或比如差值是-2，则非劣效界值为-3、-4、-5等等）】

低优：结局指标越低，说明干预效果越好，比如定性指标死亡率、复发率之类（或定量指标肥胖人群的BMI指数之类），一般情况下干预组发生率（均数）高于对照组，但相差无几。此时非劣效性界值高于率差（均差）【比如干预组与对照组率差是0.05，则非劣效性界值为0.10附近等（或非劣效性界值高于均差，比如BMI指数差值是2，则非劣效性值为3、4、5等）】

案例分析

【口服诱导治疗HIV-1感染后的长效卡博特拉韦和瑞匹威林】

1.研究设计S：这是临床3期，多中心、随机、同期、开放、非劣效性研究。P：2016年10月到2018年8月，纳入先前未经治疗、HIV-RNA拷贝数>1000/ml的HIV-1感染者参与，最终合格患者数为566例。采用分层区组随机法，分为Rilpivirine Cabotegravir双药组和“鸡尾酒疗法”疗法组。分层因素为性别和HIV-RNA拷贝数。I&C：所有患者首先接受16周的传统抗病毒诱导治疗，然后HIV-RNA拷贝数低于50/mL的患者随机分组，分为继续接受传统抗病毒口服药物治疗（对照组）、或接受Cabotegrator-Rilpivirine治疗（先口服1个月，随后接受每月1次注射治疗）。O：本试验的主要研究终点是研究的主要终点为48周后HIV-RNA拷贝数高于50/mL的患者比例。关键次要结局为48周后HIV-RNA拷贝数低于50/mL的患者比例。

2.结果：主要终点：在第48周，283名接受长效治疗的参与者中有6人（2.1%）的HIV-1 RNA水平为每毫升50拷贝或更高，283名接受口服治疗的参与者中有7人（2.5%）的HIV-1 RNA水平为每毫升50拷贝或更高（调整后差异为-0.4个百分点；95%置信区间[CI]，−2.8至2.1），结果满足主要终点的非劣效性标准（边际，6个百分点）。

解读：主要结局是研究的主要终点为48周后HIV-RNA拷贝数高于50/mL的患者比例，是低优指标，则患者比例越低，长效治疗组越有利。

关键次要终点：在48周时，93.6%接受长效治疗的HIV-1

RNA水平低于50拷贝/毫升，93.3%接受口服治疗的HIV-1

RNA水平低于50拷贝/毫升（调整后的差异为0.4个百分点；95% CI， -3.7至4.5），结果满足该终点的非劣效性标准（差值，-10个百分点）。

解读：关键次要结局为48周后HIV-RNA拷贝数低于50/mL的患者比例，是高优指标，则患者比例越高，长效治疗组越有利。

样本量计算

目前非劣效性检验研究数量增多。在临床研究的设计阶段，确定样本量是首先需要考虑的问题，且样本量的大小必须合理；如果样本量过小，达不到所要求的检验效能，会出现假阴性的结果；样本量过大，提高了检验效能，但会导致研究实施过程中人力、物力、财力和时间的浪费。 最近，郑老师带领团队研发出了十分智能的在线样本量计算器，让我们来复现一下本案例的样本量计算吧！

使用攻略：1.进入网址：www.medsta.cn（需要电脑端打开！）

2.“统计机器人”——“样本量计算”

3.两组率的比较样本量计算——非劣效性研究（本案例是一项非劣效性研究，结局指标率。）

为方便诸位理解和应用智能样本量计算器，制作了样本量计算教程模块，每一种研究设计都做了案例讲解，是不是很贴心！！

4.填写参数，计算样本量主要终点：假设48周时HIV-1 RNA水平为每毫升50拷贝或更高（FDA快照算法）的参与者百分比在长效治疗组为3%，在口服治疗组为2%，非劣效性度为6个百分点，单侧显著性水平为2.5%。我们计算出，每个治疗组285名参与者的样本将使该试验在主要终点方面显示长效治疗与口服治疗的非劣效性的能力约为97%。

根据案例文章计算样本量，得到以下结果：

对应输入参数后，可直接得出样本量计算结果，并且下方为大家提供了文字描述模板，诸位复制后稍作修改即可。

关键次要终点：该样本量还将提供超过94%的效能来显示关键次要终点的非劣效性，假设每次治疗的应答率为87%，非劣效性度为-10个百分点，单侧显著性水平为2.5%。

根据案例文章计算样本量，得到以下结果：

郑老师搞出来的样本量计算器非常方便，你只要输入相应的参数，就能给出样本量计算结果！而且直接提供样本量计算报告，参考文献也附上了！还是免费开放的哦，诸位不妨亲自体验一把！

非劣效性检验的优点非常显著，诸位在自己的研究中，如果心里没底，不清楚新疗法的疗效是否优于标准疗法，但新疗法更安全或者更便捷等等，在其他方面优于标准疗法的情况下，大家可以做非劣效性检验。如果非劣效性检验是好的，证明了新疗法不差于标准疗法，诸位可以再开展优效性检验，不论优效性检验的结果好与否，都已经得到了非劣的结果！

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